생존분석은 왜 하는가?

생존분석은 Censoring을 고려하여 Time to event에 대해 분석하기 위해 수행한다. 어떤 약의 효과를 판단한다고 해보자. 만약에 암에 걸린 사람을 대상으로 A라는 약을 처방하였는데, 이 약의 효과를 판단하기 위해서 여러가지 디자인을 해볼 수 있다. 

생존분석의 접근법은 약을 처방 받은 그룹 X, 처방받지 않은 그룹 Y에 대해서 생존 시간을 비교하고, 이 생존시간의 차이가 유의한지를 확인한다. 그럼 T-test로 할 수 있다고 생각할 수 있지만, 생존분석에서는 Censoring을 고려한다. 이것이 무슨말이냐하면 중도탈락한 데이터라도 그 데이터가 있었던 시점까지의 정보는 활용한다는 것이다. 생존분석은 중도절단된 자료의 부분적 정보를 최대한 이용한다.

즉, 기존 통계 모형을 쓰지 않고 생존분석을 쓰는 이유는 다음과 같이 두 가지로 정리할 수 있다.

1. Time to event를 알고 싶고,

2. Censoring 데이터를 고려하고 싶을 때


이는 linear regression, t-test, logistic regression 등의 다른 통계적 방법으로는 해결할 수 없다.

또한 생존분석의 목적은 다음과 같이 정리할 수 있다.

1. 어떤 사람의 Time to event를 예측 하고 싶을 때
2. 둘 이상의 그룹 간의 Time to event (생존예후) 를 비교하고 싶을 때
3. 변수들이 Event (생존)에 미치는 영향 파악 및 비교

Censoring이란 무엇인가?

Censoring은 생존분석에서 중요한 개념으로 두 종류로 나누어볼 수 있다.

1. left censoring : 관찰 기간보다 event가 발생 시각빠른 경우를 말한다.  

● 만약, 나무늘보가 언제 나무에서 내려오는지를 관찰하려고 한다. 근데 나무늘보는 항상 사람이 잠드는 새벽시간에만 땅으로 내려온다고 해보자 (예를 들어, 5am 정도). 그리고 사람은 아침 9시에 일어나서 나무늘보를 관찰한다. 그렇다면 사람은 평생 나무늘보다 땅으로 내려오는 것을 관찰할 수 없을지도 모른다. 이는 관찰기간 (9am~) 보다 event의 발생시각(5am) 이 전에 있기 때문이다. 
● 언제 담배를 처음 피었는가?
● 치매의 발생 (언제 정확히 발생했는지 알기 힘들다.)

2. right censoring :   관찰기간보다 event 발생 시각느린 경우를 말한다. 

● 가장 일반적인 censoring의 의미이다. censoring하면 보통 right censoring을 의미하는 경우가 많다. 
● 연구자는 어떤 연구 참여자를 평생 관찰할 수 없다. 예를 들어, 흡연자와 비흡연자의 폐암 발생까지의 시간을 비교하는 연구를 해본다고 해보자. 흡연자가 생각보다 건강해서 100살 넘도록 살수도 있을 것이다. 하지만 100년 넘도록 폐암의 발생여부를 주기적으로 관찰하는 것은 매우 어렵다. 따라서 적절한 시점에서 연구 종료를 선언하고, 지금까지 수집된 정보를 바탕으로 흡연자와 비흡연자를 비교하는 것이 적절할 것이다. 또는 중간에 폐암이 아닌 다른 원인으로 사망한다거나, 더 이상의 연구 참여를 하지 않겠다고 통보할 수도 있다. 이러한 경우를 right censoring 이라 한다. 
● 즉, right censoring이 발생하는 경우는 다음과 같은 상황을 예로 들어볼 수 있다. -> 스터디의 종료, 관심 event가 아닌 이유로 사망, 중도탈락
● 실제 분석 시, right censoring 이 있는 경우, 그 사람의 정보가 어떤 특정시점 t까지는 available 한 것을 이용하게 된다. 이러한 right censoring을 활용하는 것이 생존분석의 강점이라고 할 수 있다.

생존분석 관련 함수

생존분석 함수는 개인의 생존시간 T가 확률변수 (random variable) 라고 생각했을 때 이와 관련된 함수를 의미한다.

Survival function
S(t) = P(T > t) : 특정 시점 t에서 살아 있을 확률을 나타내는 함수이다. 즉, 이것은 event time T가 t보다 클 확률이다. 

F(t) : 특정시점 t까지 event가 발생했을 확률을 말한다. 이는 1-S(t)이다. f(t)의 cdf (cumulative density function)이다.
f(t) : 특정 시점 t에서 event가 발생할 확률을 나타내는 함수이다. (이것은 probability density function 이다.) 그리고 f(t)는 F(t)의 t에 대한 미분이다.

Hazard function
h(t) : t까지 살았을 때, 직후에 바로 event가 일어날 조건부 확률을 나타낸다.

h(t) = f(t)/S(t) 로 나타내어 지는데, 아래 식을 통해 확인해 보자.



생존분석 관련 함수의 정리


$$ S(t) = P(T> t) $$

$$ F(t) = 1-S(t) = P(T \leq t) $$

$$ f(t) = F'(t) $$

$$ h(t) = \lim_{\Delta{t}\to\ 0}P(t\leq T<t+\Delta{t} | T > t) = \frac{f(t)}{S(t)} $$

why? 직접 f(t)/S(t) 를 계산해보면 조건부 확률의 계산 공식을 통해 양변이 같다는 것을 알 수 있다.


$$ f(t) = \lim_{\Delta{t}\to\ 0}P(t<T<t+\Delta{t}) $$

$$ \frac{f(t)}{S(t)} =  \frac{\lim_{\Delta{t}\to\ 0}P(t<T<t+\Delta{t})}{P(T>t)} = \lim_{\Delta{t}\to\ 0}P(t\leq T<t+\Delta{t} | T > t) $$

$$ S(t) = e^{-\int_{0}^{t}h(u)du} $$

why? h(t) 라는 것은 1-S(t)를 미분한 것을 다시 S(t) 로 나눈 것이다. 이를 만족하는 S(t)는 위의 S(t) 밖에 없다. (if and only if 이다.)



카플란마이어 estimation


Censoring이 있는 데이터에서 생존함수를 추정하는 비모수적인 방법이다 만약 censoring이 아예 없다면, 생존함수는 그 시점에서 살아있는 사람을 보면 된다.  하지만 right-censoring이 있는 경우 해당시점에서 살아있는 사람은 censoring 된 사람을 제외한 사람일 것이고, 이 경우에 살아있는 사람만 계산하게 되면  생존 함수가 잘못 추정되게 된다.  따라서 censoring이 있을 때, 그 사람이 t시점까지 살았다는것을 활용하여 각 시점에서 survival rate을 구하여 계속 곱하면서 survival function을 추정한다.




http://sphweb.bumc.bu.edu/otlt/MPH-Modules/BS/BS704_Survival/BS704_Survival_print.html