생존분석 - Stratified Cox 비례위험모형

Stratified Cox 비례위험모형

개념 : 비례위험 가정을 만족하지 않는 변수의 경우, 층화를 하여서 분석하여야함

비례 위험 가정이란 ? => Hazard ratio가 시간에 따라 모두 같아야한다는 것

기본적인 Cox 비례위험모형의 식은 다음과 같이 쓸 수 있다. 두 가지 변수 dose와 Sex 가 있다고 해보자. (각각 연속형, 범주형 변수이다.)

$$ h(t, X) = h_0(t)exp(\beta_1 dose + \beta_2 Sex) $$

예를 들어, 성별 (Sex)에 대해서 비례위험 가정이 만족하지 않는다고 해보자. 

$$ h_{1} (t, X) = h_{1}(t)exp(\beta_1 dose) $$

$$ h_{2} (t, X) = h_{2}(t)exp(\beta_1 dose) $$

그러면 위와 같이 Sex에 따라 따로 따로 모형을 fitting 시키는 것이 Stratified Cox regression의 기본 개념이라고 할 수 있다. 또한 두 식의 dose에 대한 beta 값이 같다는 것을 확인할 수 있다. Sex에 대해 층화를 한 후, 공통 beta 값을 추정하는 것이라고 할 수 있다. baseline hazard 인 h(t) 값만 두 식에서 다르게 추정한다. 이는 Sex의 hazard ratio를 추정하는 것이 아니라 비모수적 방법으로 각각의 Sex의 h(t)를 추정하는 것으로 이해할 수 있다. 

R에서의 구현 (survival 라이브러리)

coxph(Surv(time, event) ~ dose + strata(sex), data=data)

Stratified cox 모형의 한 가지 이슈는 층화한 변수가 다른 변수와 교호작용이 있는 경우이다. 이 경우에는 두식에서 공통된 beta를 추정하는 것이 아니라, 각각의 beta를 추정하는 것이 좋다. 이를 Interaction model이라고 한다. 

$$ h_{1} (t, X) = h_{1}(t)exp(\beta_{1} dose) $$

$$ h_{2} (t, X) = h_{2}(t)exp(\beta_{2} dose) $$

Interaction model은 R에서 다음과 같이 각각의 strata 별로 모델을 따로 만들어주면 된다. 

coxph(Surv(time, event) ~ dose, data=data[data$sex== 0,])
coxph(Surv(time, event) ~ dose, data=data[data$sex== 1,])

또는 아래와 같은 방식으로 표현할 수 있다.

$$ h_g (t, X) = h_g (t)exp(\beta_{1} dose + \beta_2(Sex*dose)) $$

위 식에서 (Sex=0 or 1) 이고, Sex=1일 때, beta2 값이 beta1 값과 더해져 dose의 beta가 된다. 이렇게 식을 쓰면 beta2를 이용하여 교호작용이 유의한지에 대한 검정을 할 수 있다. 교호작용을 검정하는 방법에는 두 가지 방법이 있다.

1. Wald test : 교호작용에 대한 beta값이 통계적으로 유의한지 검정

2. Likelihood ratio test : 두 모델의 likelihood ratio를 이용해 likelihood의 증가값이 통계적으로 유의한지 검정

결론적으로 Stratified cox regression 의 장점과 단점은 아래와 같이 요약해볼 수 있다.

장점 : PH 가정이 맞지 않는 변수에 대하여 층화 (Stratification)를 수행하여 분석하기 때문에, 다른 계수 추정을 더욱 신뢰성 있게 할 수 있다. 

단점 : 층화를 한 변수에 대해서는 HR을 추정할 수 없다. 층화한 변수와 다른 변수와의 교호작용을 고려하여야한다. 교호작용이 있는 경우 추정된 계수값은 바이어스가 생긴다.