임상 시험의 설계


앞선 포스팅에서 임상시험의 단계에 대해 다루었다. 임상 시험 단계에서 가장 많은 시간과 비용이 소모되는 제 3상에서는 임상시험 디자인을 결정하고, 이에 따른 적절한 대상자의 수를 결정한 후, 디자인에 맞게 병원별 대상자를 모집하여 임상 시험을 실시한다. 실제로 임상 시험을 실시하는 과정은 엄청난 시간과 비용이 들고 다기관이 참여하며 고려해야할 사항이 매우 많다. 본 포스팅에서는 그 중 임상 시험에서 일반적으로 쓰이는 설계 방법에 대해 정리하였다. 


1. 평행 설계 (Parallel Design)

  • 평행 설계는 가장 일반적인 형태의 임상시험이다. 연구대상자는 무작위 배정에 의해서 서로 다른 처리군으로 배정이 되며, 연구의 종료시까지 처음 배정된 군을 유지하며 진행된다. 평행 설계의 장점은 그 방법이 이해하기 쉽고 간단하다는 점이다. 하지만 두 그룹이 각각 서로 다른 집단이기 때문에 두 집단이 완벽하게 randomization 이 되어있지 않으면 bias 가 발생하기도 한다. 이로 인해 혼란 변수의 보정, stratified randomization 등이 필요할 수 있다. 
  • 평행 설계에서 발생할 수 있는 bias 를 줄이려는 목적으로 대응 평행 설계 (Matched pairs parallel design) 을 실시하기도 한다. 이 방법은 비슷한 특성을 가진 2명의 참여자를 하나의 블록으로 하여 각각 대조약과 시험약을 처리하는 실험 디자인이다. 
  • 평행 설계에 의해 연구를 수행할 때, 준비기간 (run-in periods) 이 필요하다. 준비기간은 무작위 배정을 받기 전 다른 약물을 투여하지 않는 기간으로 이전 치료의 효과를 없애는 휴약 기간 (Washout period) 이다. 

2. 교차 설계 (Crossover design)

  • 교차 설계는 한 연구대상자에게 처리, 대조 모두 각각 한 번 씩 두 번 적용하는 설계 방법이다. 연구 대상자는 처리 또는 대조군에 배정되어 결과를 평가하고, 일정 시간이 지난 후 반대 처리를 받게 된다. 
  • 이 방법은 한 명의 연구 대상자에게 두 번 처리하여 직접 비교할 수 있기 때문에 총 연구 대상자의 수를 줄일 수 있다는 장점이 있다. 
  • 또한 피험자간 변이를 줄일 수 있기 때문에 검정력이 높아진다 -> 이로인해 또 특정 검정력 하에서의 연구 대상자의 수를 줄일 수 있다. 
  • 교차 설계에서 유의해야할 점은 연속적으로 두 처리를 하는 방법이기 때문에 두 처리 간에 충분한 시간 (Washout period) 을 두고 진행해야 한다는 점이다. 그렇지 않다면 잔류효과에 의해 시험이 제대로 되지 않을 수 있다. 
  • 또한 교차 설계는 그만큼 연구 기간이 늘어나기 때문에 처리->결과 관찰의 시간이 짧은 약 또는 의료기기에 대해 실행할 수 있다. 예를 들어, 말기암 환자에게 처리약을 투여 후, 예후를 관찰하는 실험에 있어 중도 탈락의 우려가 크기 때문에 평행 설계가 더 나은 방법일 수 있다. 

교차설계가 가능한 임상 시험의 예 

  • 비교적 짧은 반감기를 갖고 예방적 목적의 약물을 이용한 시험
  • 휴약기간을 둘 수 있는 임상 시험 
  • 약물 효과를 치료 기간 중 충분히 볼 수 있는 약물 


교차설계는 세부적으로 기본 교차 설계 (2x2 교차설계)와 다차원적 교차설계 (high-order design) 으로 나눌 수 있다. 다차원적 설계는 단순히 A-B, B-A 두 순서로 대상자를 배정하는 것이 아니라 A-A, B-B 등으로도 배정하여 분석의 타당성을 높이기 위한 방법이다. 


<2x2 교차설계>


교차설계시 중요하게 고려해야할 부분

  • 잔류 효과를 반드시 없애야 통계적 타당성이 높다. (이를 검증하기 위해 period 2 에서 이전 약물의 효과가 남았는지를 verification 하는 과정이 있으면 좋다.)
  • 교차설계시 평행설계에 비해 결측의 영향이 크다. 결측을 최소화하는 방법에 대한 고려가 필요하다.


3. 요인 설계 (Factorial design)

  • 요인설계는 두 개 이상의 처리군의 조합의 효과를 확인하기 위한 설계 방법이다. 조합의 효과는 교호작용 (interaction) 이라고 부른다. 

 

 약물 A 처리

 약물 A 미처리

 약물 B 처리

 A,B 모두 투여 (n)

 B 만 투여 (n)

 약물 B 미처리

 A만 투여 (n)

 A, B 모두 미투여 (n)


기본 2x2 요인 설계는 위처럼 대상자를 네 군으로 나누어 시험을 실시하는 방법이다. 평행 설계에서는 A만 투여한 군과 B 만투여한 군으로 배정하여 비교하는 것으로 볼 수 있다. 하지만 평행 설계에서는 새로운 약물 1개에 대해서만 검증할 수 있다. 하지만 요인 설계에서는 새로운 약물 2개에 대해 한 번에 검증할 수 있다는 점이 평행설계와 요인설계의 차이점이다. 또한 새로운 약물 2개의 대한 교호작용도 볼 수 있다. 따라서 특정 상황에서는 요인설계가 평행설계에 비해 효율적일 것이다. 


요인설계의 장점
  • 한 시험으로 두 개의 약물의 치료 효과 파악 가능하므로 경제적이다.
  • 피험자 수를 줄일 수 있다. 
  • 상호작용을 검정할 수 있다. 

요인설계가 평행설계에 비해 적절한 상황

  • 두 개 이상의 치료 효과를 한 번에 보고 싶을 때
  • 두 치료 효과의 상호작용이 중요할 때 


참고자료

식약처 식품의약품안전평가원에서 임상시험의 통계원칙이라는 public book 을 작성하였습니다. 이 책에 임상 시험에 사용되는 통계 관련하여 개괄적으로 참고할 부분이 많습니다. (https://asancpt.github.io/book-stat/design.html)