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Framinghum Heart Study Stroke 모형


논문 Probability of Stroke: A Risk ProfileFrom the Framingham Study (1991)


질병의 위험도 예측 모형은 어떤 질병이 향후 t년간 발생할 확률을 예측하는 모형이다. 위험도 예측 모형은 다양한 모델로 구축할 수 있는데, Cox-proportional Hazard 모형을 많이 사용한다. 질병 발생이 성별로 양상이 다른 경우가 많아 성별로 다른 위험도 예측 모형을 만드는 경우가 많다. 이 논문에서도 성별로 다른 예측 모형을 구축하였다. 이 논문은 Framinghum Heart Study 코호트를 통하여 Stroke의 위험도 예측 모형을 구축하였다.


이 연구에서 Stroke는 아래와 같이 정의하였다.



Atherothrombotic brain infarction : 죽상혈관 뇌경색

Transient ischemic attack only : 일시적인 허혈성 발작

Cerebral embolus : 뇌색전 (ischemic attack의 원인이라고 한다.)

Intracerebral hemorrhage : 출혈성 뇌혈관 질환

Subarachnoid hemorrhage : 지주막하 출혈


위 논문에서 위험도 예측 모형에 사용한 변수 및 회귀 계수는 아래와 같다.






이를 식으로 표현하면 아래와 같다.


p = 1-S(t)^B

(p는 t년 안에 stroke 발생 확률)


이 때,


A = L-M

B = e^A

L = 0.0505xAge+0.0140xSBP-l-0.3263xHyp Rx+0.3384xDM+0.5147xCigs-t-0.5195xCVD+0.6061xAF+0.8415xLVH

M = 0.0505xMeanAge+0.0140xMeanSBP-l-0.3263xMeanHypRx+0.3384xMeanDM+0.5147xMeanCigst 0.5195xMeanCVD+0.6061xMeanAF+0.8415xMeanLVH


(MeanXXXX은 stroke 발생자의 평균 값. 예를 들어 MeanAge는 stroke 발생자의 평균 나이)



이 연구에서 stroke 발생자의 위험인자들의 평균값은 아래와 같다.




또한 stroke 없이 t년간 생존할 확률 S(t)는 성별로 아래와 같이 정의된다.


남자


여자



예제

예를 들어, 70세의 남성이며 수축기혈압이 140mmHg, 흡연자, 고혈압약 미복용, 당뇨병 안걸림, 심세동 및 심방조동 과겨력 X, 좌심실 비대 X인 사람을 생각해보자. 그러면,



L=0.0505x70+0.0140x140+0.3263x0+0.3384x0+0.5147x1+0.5195x0+0.6061x0+0.8415x0=6.0097

또한 M = 5.6770 (Table2에 제시된 평균값 대입)


따라서,


A = 6.0097-5.6770 = 0.3327

B = e^A = e^0.3327 = 1.3947

p=1-S(10)^B= 1-0.9044^(1.3947) = 1-0.8692= 0.1308 = 13.08%




SRY Gene


생물학에서 성염색체의 유전자형이 XX이면 여자, XY이면 남자라는 것은 많은 분들이 생물 시간에 배워서 잘 아실 것입니다. 인간의 유전체는 22쌍의 상염색체와 1쌍의 성염색체로 이루어져 있으며, 일반적으로 성염색체가 XX면 여자, XY면 남자로 태어나게 됩니다. 왜 XX면 여자이고, XY는 남자가 되는 것일까요? 유전자 발현 측면에서 보면 Y 염색체에 존재하는 SRY(sex-determining region Y) Gene에 의하여 남자와 여자의 차이가 생긴다고 할 수 있습니다. SRY Gene이 발현하여 SRY Protein 을 생성하게되면 이것이 마치 전사인자(transcription factor)처럼 작용하게 됩니다. 이것이 DNA 특정 부위에 붙여서 특정 gene의 활성화를 돕게 되는 것입니다. 예를 들어, SRY Gene의 산물인 SRY Protein이 상염색체의 SOX9 gene을 활성화시키면 세정관과 고환을 형성하게됩니다. 또한 SRY gene의 산물은 남성으로의 분화를 도우면서 난소, 나팔관 등의 여성의 생식기관의 형성은 억제시킵니다. 여성도 상염색체 상에 SOX9 gene을 갖고 있으나, SRY Gene이 없으므로 활성화되지 않는 것입니다.



SRY Gene의 돌연변이


남성과 여성의 구분이 특정한 유전자에 의해 일어나기 때문에 이 유전자에 돌연변이가 생기면, XY 염색체를 갖은 남자, XX 염색체를 갖은 여자가 태어날 수도 있습니다. Swyer Syndrome(스와이어 증후군)은 XY 염색체를 가지고 있으나 SRY gene의 mutation에 의해 제대로 발현하지 못하여 XY 염색체를 갖고 태어나는 경우로 이 때 XY 염색체를 갖은 여성이 태어나게 됩니다. 이와 비슷한것은 androgen insensitivity syndrome(안드로겐 무감성 증후군)이 있는데 이는 남성호르몬을 수용하지 못해 XY 염색체를 갖은 여성이 생기는 경우입니다.


반면 46, XX testicular disorder of sex development 라는 것도 있는데, 매우 드문 증후군으로 X, Y 간의 translocation에 의해 SRY Gene이 X 염색체에 위치하여 XX 염색체를 가짐에도 불구하고 남성이 되는 것입니다.



Y 염색체 상에서의 위치


<Y 염색체>


SRY 유전자는 Yp11.2에 있으며 이 뜻은 Y 염색체의 p arm의 11.2 position에 SRY 유전자가 위치한다는 뜻입니다. p arm이란 염색체를 동원체를 기준으로 나눴을 때 짧은 부분을 말합니다.




참고


https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SRY#conditions

http://blog.naver.com/shinefact/90172920000

Pleiotropy


  • 하나의 유전자가 여러개의 표현형질에 영향을 줌.  (one gene => n pheynotype)
  • ex) 쥐의 rhino 유전자가 homozygous인 경우 무모 형질과 발톱의 이상신장 형질을 동시에 보인다.


Polygenic Inheritance


  • ploygenic Inheritance이란 여러개의 유전자가 하나의 표현형질의 영향을 주는 현상을 말한다. (n gene => 1 phenotype)
  • 피부색, 키와 같은 phenotype이 대표적인 polygenic inheritance의 예이다.
  • 예를 들어 3개의 유전자가 피부색에 영향을 미친다고 가정해보자. A 유전자, B 유전자, C 유전자.
  • AaBbCc * AaBbCc 의 조합결과 64개의 가능한 조합이 있고, 이를 통해 7개의 phenotype이 형성이된다.
  • 이 phenotype의 분포를 보면 중심극한정리에의해 아래와 같이 정규분포를 나타내게 된다.




http://www.htslib.org/download/


위 웹사이트에서 samtools를 다운받고 설치하는 도중에 에러가 출력되면서 설치가 제대로 되지 않는 문제가 있었다.



문제

cd htslib-1.5 && make lib-static
make[1]: Entering directory `/mnt/c/samtools-1.5/htslib-1.5'
gcc -g -Wall -O2 -I.  -c -o cram/cram_io.o cram/cram_io.c
cram/cram_io.c:60:18: fatal error: lzma.h: 그런 파일이나 디렉터리가 없습니다
 #include <lzma.h>
                  ^
compilation terminated.
make[1]: *** [cram/cram_io.o] 오류 1
make[1]: Leaving directory `/mnt/c/samtools-1.5/htslib-1.5'
make: *** [htslib-1.5/libhts.a] 오류 2



해결

apt-get install -y liblzma-dev


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윈도우 1주년 업데이트(레드스톤 버전)부터 지원되는 윈도우 bash shell 기능을 통해 윈도우 우분투에 gatk를 설치하여보겠습니다.


1. 윈도우 커맨드를 열고 "bash" 명령어 입력을 통해 윈도우 bash shell 실행


윈도우 우분투를 이용하는 방법은 https://blogs.msdn.microsoft.com/eva/?p=7633 참고해주세요.


2. oracle java 1.8 버전 설치

sudo add-apt-repository ppa:webupd8team/java
sudo apt-get update
sudo apt-get install oracle-java8-installer


설치 후 java -version을 입력하고 아래와 같은 문구가 나오면 제대로 설치된 것입니다.


java version "1.8.0_131"
Java(TM) SE Runtime Environment (build 1.8.0_131-b11)
Java HotSpot(TM) 64-Bit Server VM (build 25.131-b11, mixed mode)



3. GATK jar 파일 다운로드


https://software.broadinstitute.org/gatk/download/



4. 위의 jav 파일이 있는 곳으로 cd를 통해 이동 후, 아래 명령어 입력


java -jar GenomeAnalysisTK.jar -h



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<출처 - 위키피디아>



위 그림은 분자생물학에서 non-coding RNA를 포함한 central dogma를 나타낸 것이다. 


DNA에는 mRNA를 만드는 gene만 있는 것이 아니라 다른 non-coding RNA를 만드는 gene도 있다. tRNA의 예를 들면 tDNA라고 표시된 tRNA를 만드는 DNA 상의 gene이 RNase P라는 효소에 의해 분해되어서 tRNA를 만든다.


단순한 central dogma (DNA=>mRNA=>Protein)만 알고 있었는데, 이렇게 non-coding RNA까지 포함하여 한 번에 나타내주는 그림이 있어서 공부하는데 도움이 되었다. 



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tRNA란 무엇인가?


tRNA란 mRNA의 코돈에 맞는 아미노산을 리보솜으로 운반하는 역할을 합니다. tRNA는 리보솜과 함께 단백질을 생산합니다. 

tRNA에는 안티코돈아미노산이 결합하는 자리가 있습니다.



tRNA의 구조




  • tRNA의 구조는 3'-ACC-5' 로 되어있으며 3' 쪽에 아미노산이 공유결합으로 붙어서 리보솜으로 전달됩니다.

  • ACC 서열은 CCA서열은(5'->3'쪽으로 읽어야하므로) 모든 tRNA에 공통적으로 존재합니다.

  • 안티코돈은 코돈에 상보적인 염기서열입니다.

  • 안티코돈은 32종입니다. 안티코돈은 45종입니다. 코돈은 64종인데 안티코돈은 45종인이유는 똑같은 기능을 하는 안티코돈이 있기 때문입니다. 안티코돈중 세번째 염기가 U인 안티코돈은 A,G 모두와 쌍을 이룹니다. (wobble pair) (출처 - 캠벨 생명과학)




                           



  • 위의 두 그림을 보면 보다 자세히 tRNA의 구조를 볼 수 있습니다.

  • 몇몇 시퀀스가 상보적인 결합(수소결합)을 이루고 있기 때문에 위처럼 입체적인 구조를 갖고 있습니다.

  • 루프가 존재하며 이 루프는 상보적인 결합을 이루고 있지 않습니다.

  • 3'과 5'를 손으로 잡고 쭉편다고 생각하면 이것이 tRNA의 시퀀스가 됩니다.


tRNA는 리보솜과 함께 단백질을 생산한다.


  • 가장 위 그림처럼 개시코돈을 보면 이와 상보적인 안티코돈을 갖는 tRNA가 와서 붙습니다.

  • 위에서 두 번째 그림에서 보면 두 번째 tRNA가 그 다음 코돈에 가서 붙습니다. 그러면 첫번째 tRNA는 자신의 아미노산을 두번째 tRNA로 옮깁니다. 

  • 그 다음 리보솜이 한 칸 이동합니다. 위에서 두 번째에서 세 번째 그림

  • 이와 같은 과정을 계속 반복하다가 종결코돈을 보면 Release factor가 붙게되고 마지막으로 단백질 리보솜 tRNA가 모두 분리됩니다.

 


참고


http://snustudy.com/220404538909

http://blog.naver.com/dyner/100174698698




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4p Medicine(4p 의학)은 2000년대 중반에 제안된 것으로 p로 시작하는 4가지 의료 혁신의 목표 예방의료(preventive medicine), 맞춤의료(personalized medicine), 참여의료(participatory medicine), 예측의료(predictive medicine)를 의미하는 약자입니다. 막연한 구호처럼 여겨지던 4p medicine이 최근 디지털 의료, 빅데이터 기술, 유전체 기술의 발달로 인해 차근차근 구현 되어 나가고 있습니다. 


  • Preventive Medicine(예방의료) : preventive medicine은 질병의 치료(disease treatment)와 반대되는 개념으로 질병이 일어나기 전에 미리 방지하는 방법입니다. 질병은 유전적 요인이나 환경적 요인에 영향을 받기 때문에 이것들을 분석함으로써 질병이 발생하기 전에 미리 질병 발생의 확률을 예측할 수 있고 이를 방지할 수 있습니다. 

  • Personalized Medicine(맞춤의료) :  personalized medicine이란 어떠한 개인을 약물에 대한 반응, 질병 위험도 등을 통해 분류하고 이를 통해 개인에 맞춘 의학적인 결정을 내리거나 약을 처방하는 등을 하는 의학적인 절차입니다. 

  • Participatory Medicine(참여의료) : participatory medicine은 환자가 의사와 함께 의학적인 결정에 참여하는 것입니다. 최근 다양한 health care 앱들이 등장함으로써 개인이 의사에 의존하는 정도가 점점 줄고 있습니다.

  • Predictive Medicine(예측의료) : predictive medicine은 질병의 발생 확률을 예측하고, 이를 통해 질병을 방지하거나, 질병이 환자에게 미칠 영향을 유의하게 줄이는 것을 수반합니다. genomics(유전체학), proteomics(단백질체학), cytomics 등 다양한 예측의 방법론이 있는데 가장 기본적인 방법은 유전학으로 미래의 질병을 예측하는 것입니다.

* Personalized Medicine은 Precision Medicine이라고도 불립니다. 


아래는 4p medicine에 대해 이해하기 위해 스크랩한 자료들입니다. 




출처 - https://www.esprevmed.org/news/video-explaining-p4-medicine-preventive-predictive-personalized-participatory/


출처 - http://www.yoonsupchoi.com/2016/02/28/digital-medicine-1/

PACS와 DICOM


DICOM은 의료 영상의 국제 표준이고,

PACS는 '의학영상정보시스템'의 약자로 의료영상을 관리하는 프로그램입니다.  

여러 회사에서 다양한 방식으로 PACS를 구현하고 있고, 병원에서는 자기 분야에 맞는 PACS를 가져다 씁니다.


쉽게말해 DICOM은 파일 형식이고, PACS는 DICOM 파일을 보는 소프트웨어입니다. 

일반인도 DICOM 뷰어를 다운로드받아 DICOM 형식의 파일을 읽어볼 수 있습니다.


참고


PACS

http://infinitt-healthcare.blog.me/220902279599


DICOM

http://infinitt-healthcare.blog.me/220902279599



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