genetic score 를 통해 heritability 를 구하는 방법

genetic score, heritability, co-heritability, genetic correlation 관련 개념 정리

phenotype variance 의 분해. 본 문서에서는 , G 와 E만 고려한다.

phenotype Y 의 분산은 genetics 로 설명되는 분산과 environment 로 설명되는 분산으로 나누어진다.  유전율 (heritability) 는 phenotype(또는 trait) 의 분산에서 genetics 를 통해 설명되는 분산을 의미한다. heritability 는 0~1 사이의 값을 가진다. 

 

$$ Var(Y) = Var(G) + Var(E) $$

$$ h^2 = Var(G)/Var(Y) $$ 

 

genetics 로 설명되는 분산이란 무엇일까? phenotype 을 예측하기 위해 유전정보를 이용해 어떠한 score 를 만들고, 이를 genetic score 라고 하자. genetic score 는 phenotype 에 대한 예측 값이며, 이 값이 높을 수록 phenotype 의 값이 높을 가능성이 높음을 의미한다 (만약 질병과 같은 binary trait 인 경우, 질병의 걸릴 가능성이 높음을 의미한다.)

 

genetic score 는 유전체 정보를 이용해 구한 phenotype Y 에 대한 예측값이다. 따라서 아래와 같이 쓸 수 있는데 heritability 의 식이 결정계수의 식과 닮아 있음을 알 수 있다. 결정계수는 전체 분산중 어떠한 모델을 통하 예측값의 분산이 차지하는 비율이며, 이것이 곧, 모델을 통해 설명되는 분산을 의미한다. 

 

$$ h^2 = Var(\hat{Y}) / Var(Y) = r^2 $$ 

 

genetics 로 설명되는 분산은 genetic score 의 분산으로 정의할 수 있다. 만약 genetic score 를 구할 때, additive genetic effect 만 고려하여, additive genetic score 를 구해 heritability 를 구한 것을 narrow-sense heritability 라고 한다.  

 

$$ h_n^2 = Var(AG)/Var(Y) $$

 

만약 , Y 가 standardization 이 되어 있다고하면, Y의 평균은 0이고, Y의 분산은 1이다. 그러면, 간단히, additive genetic score 의 분산이 바로 narrow sense heritability 가 된다. 

 

"If the traits are standardized (that is, phenotypic variance = 1) and the genetic values consider only the additive genetic effects, then the genetic variances are narrow-sense heritabilities."

 

$$ h_n^2 = Var(AG) $$

 

두 가지 trait 의 유전적인 연관성을 정량적으로 표현하는 지표로 coheritability 라는 개념이 있다.

 

"Co-heritability is an important concept that characterizes the genetic associations within pairs of quantitative traits."

 

co-heritability 는 아래와 같이 정의되며, -1~1 사이의 값을 가진다. 

 

$$ h_{x,y} = \frac{Cov(g_x,g_y)}{Var(X)Var(Y)} $$

 

이 식의 의미를 살펴보면 분자의 covariance 에 Cov(X,Y) 가 오게 된다면, pearson 상관계수와 같음을 알 수 있다. 이 식은 Cov(X,Y) 대신에 X,Y 에 대한 genetic score 를 대입시킴으로써, 두 trait 의 유전적 상관성을 표현했다고 볼 수 있다. 여기서도 마찬가지로 trait X,Y 를 평균이 0이고 분산이 1인 표준화된 trait 을 사용했다면, Var(X) = Var(Y) = 1 이기 때문에 아래와 같다. 

 

$$ h_{x,y} = Cov(g_x,g_y) $$

 

두 가지 trait 의 유전적인 연관성을 정량적으로 표현하는 지표로 genetic correlation 이라는 개념도 있다. genetic correlation 은 아래와 같이 정의된다. 

 

"The genetic correlation is a quantitative genetic parameter that describes the genetic relationship between two traits"

 

$$ \rho_g = \frac{Cov(g_x,g_y)}{\sqrt{Var(g_x)Var(g_y)}} $$ 

 

위 식은 pearson 상관계수의 식과 같으며, genetic correlation 의 통계적인 의미는 X,Y 의 genetic score 상관성 (pearson 상관계수) 라고도 할 수 있다. 만약 두가지 trait, 예를 들어 키와 발가락 길이의 유전적 연관성이 높다라고 한다면, 유전자를 통해 예측한 키 (키에 대한 genetic score) 와, 예측된 발가락 길이 (발가락 길이의 genetic score) 의 연관성이 높을 것이다. 이를 수치화한 것이 genetic correlation 이라고 볼 수 있다. genetic correlation 도 마찬가지로 -1~1사이의 값을 가진다. 

 

genetic correlation 과 co-heritability 모두, 두가지 trait 의 유전적 연관성을 표현한다. 둘의 차이점은 무엇일까?  trait X,Y 가 표준화 되어있다고 하면 genetic correlation 은 아래와 같이 정의된다. 아래 식을 보면, genetic correlation 은 co-heritability 가 X,Y 각각의 trait 의 heritability 로 보정된 식임을 알 수 있다. 

 

$$ \rho_g = \frac{h_{x,y}}{\sqrt{h^2_x h^2_y}} $$ 

 

따라서, 두 trait 의 heritabilty 값이 작더라도, genetic correlation 은 높을 수 있다. 예를 들어, 발가락 길이와 키의 heritability 가 10% 라고 하자 (실제로는 더 높을 것이나 예시임). 즉, 전체 분산에서 genetic score 의 분산이 차지하는 부분이 10% 이다. 하지만, 두개의 genetic score 의 연관성이 높다라고 하면, genetic correlation 은 높게 추정될 수 있다. 따라서, genetic correlation 을 해석할 때, trait 을 genetics 가 설명하는 비중 (heritability) 도 함께 고려해야할 필요가 있다. 

 

참고자료

- Genetic correlations of polygenic disease traits: from theory to practice, Nature review genetics, 2020

- Optimal Estimation of Co-heritability in High-dimensional Linear Models

- Statistical methods for SNP heritability estimation and partition: A review